streszczenie: Naukowcy poczynili znaczne postępy w zrozumieniu dystrybucji mRNA w komórkach mózgowych. Odkryli, że kompleks białek o nazwie FERRY pomaga wczesnym endosomom (EE) w transporcie mRNA do odległych części neuronów.
Za pomocą kriogenicznej mikroskopii elektronowej pokazali strukturę FERRY i sposób, w jaki wiąże się z mRNA. Odkrycia te mogą pogłębić naszą wiedzę na temat zaburzeń neurologicznych spowodowanych niepowodzeniem transferu mRNA.
Kluczowe fakty:
- Odkryty przez naukowców z MPI kompleks białkowy FERRY został zidentyfikowany jako kluczowy składnik transmisji mRNA w komórkach mózgowych.
- Wcześniej niedoceniane wczesne endosomy (EE) odgrywają kluczową rolę w dystrybucji mRNA, działając jako transportery mRNA z pomocą projektu FERRY.
- Korzystając z mikroskopii krioelektronowej, naukowcy ujawnili złożoną strukturę FERRY i jego nową ścieżkę wiązania RNA, która jest powiązana z niektórymi zaburzeniami neurologicznymi.
źródło: Instytut Maxa Plancka
Zespoły z instytutów MPI w Dreźnie, Dortmundzie, Frankfurcie nad Menem i Getyndze łączą siły, aby uzyskać pierwszy dowód na istnienie kompleksu białkowego zaangażowanego w transmisję informacyjnego RNA w neuronach..
Daleko, tak blisko!
„Publikacje te stanowią duży postęp w wyjaśnianiu mechanizmów leżących u podstaw dystrybucji mRNA w komórkach mózgowych” – mówi Marino Zerial. Komórki wytwarzają niezbędne białka, używając mRNA jako planu i rybosomów jako drukarek 3D.
Jednak komórki mózgowe mają logistyczne wyzwanie do pokonania: przypominający drzewo kształt z gałęziami, które mogą rozciągać się na centymetry w mózgu.
„Oznacza to, że tysiące mRNA musiałyby zostać przetransportowane daleko od jądra, co przypomina wysiłek logistyczny mający na celu właściwe zaopatrzenie supermarketów w całym kraju” – mówi Jan Schumacher, pierwszy autor badania.
Do tej pory naukowcy przypisywali rolę transportera sferycznym przedziałom w komórce, zwanym ukrytymi endosomami. Jednak naukowcy z MPI argumentują, że inne formy przedziałów, zwane wczesnymi endosomami (EE), są również odpowiednie jako nośniki mRNA, ze względu na ich zdolność do przemieszczania się w obu kierunkach wzdłuż wewnątrzkomórkowych sieci drogowych.
W pierwszej publikacji, której autorem był Marino Zerial z MPI w Dreźnie, naukowcy odkryli funkcję kompleksu białkowego, który nazwali FERRY (pięć endosomalnych podjednostek Rab5 i pośrednik RNA/rybosom Y).
W neuronach FERRY wiąże się z EE i działa podobnie do pasa łączącego podczas transmisji: bezpośrednio oddziałuje z mRNA i przenosi go na EE, które w ten sposób stają się logistycznymi nośnikami transportu i dystrybucji mRNA do komórek mózgowych.
Skomplikowane szczegóły
Ale jak FERRY odnosi się do mRNA? Wtedy do gry wszedł zestaw Stefana Raunsera z MPI Dortmund.
W drugiej publikacji Denise Quentin i in. Mikroskopia krioelektronowa (cryo-EM) została wykorzystana do wywnioskowania struktury i cech molekularnych FERRY, które pozwalają związkowi wiązać się zarówno z EE, jak i mRNA.
Nowy model atomowy FERRY 3D, w rozdzielczości 4 angstremów, pokazuje nowy tryb wiązania RNA, który obejmuje domeny typu coiled-coil. Naukowcy wyjaśnili również, w jaki sposób pewne mutacje genetyczne wpływają na zdolność FERRY do wiązania mRNA, co prowadzi do zaburzeń neurologicznych.
„Nasze badania kładą podwaliny pod pełniejsze zrozumienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych niepowodzeniem transportu lub dystrybucji mRNA, co może również prowadzić do identyfikacji celów terapeutycznych” – mówi Raunser.
O tych wiadomościach z genetyki i neuronauki
autor: Johann Jarzombek
źródło: Instytut Maxa Plancka
Komunikacja: Johann Jarzombek – Instytut Maxa Plancka
zdjęcie: Zdjęcie przypisane do Neuroscience News
Oryginalne wyszukiwanie: otwarty dostęp.
„Strukturalna podstawa wiązania mRNA przez ludzki kompleks efektorowy FERRY Rab5Według Stephana Raunsera i in. komórka molekularna
podsumowanie
Strukturalna podstawa wiązania mRNA przez ludzki kompleks efektorowy FERRY Rab5
Przegląd najważniejszych wydarzeń
- Ferry wiąże mRNA z wczesnymi endosomami w transporcie transkryptów na dalekie odległości
- Unikalna synapsowa struktura pentamerycznego kompleksu efektorowego FERRY Rab5
- Złożony interfejs wiążący RNA obejmuje głównie elastyczne domeny typu coiled-coil Fy-2
- Mutacje związane z zaburzeniami neuronalnymi upośledzają łączenie Rab5 i FERRY
streszczenie
Kompleks efektorowy pentazy FERRY Rab5 jest molekularnym łącznikiem między mRNA a wczesnymi endosomami w wewnątrzkomórkowej dystrybucji mRNA.
Tutaj definiujemy ludzką architekturę krio-EM. Ujawnia unikalną strukturę podobną do synapsy, w przeciwieństwie do jakiejkolwiek znanej struktury efektorów Rab.
Połączenie badań funkcjonalnych i mutacyjnych ujawnia, że chociaż zwinięta cewka C-końcowa Fy-2 służy jako region wiążący dla Fy-1/3 i Rab5, zarówno zwinięta cewka, jak i Fy-5 zgadzają się wiązać mRNA.
Mutacje powodujące obcięcie Fy-2 u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi upośledzają wiązanie Rab5 lub zespół kompleksu FERRY. Zatem Fy-2 działa jako centrum wiążące, które łączy wszystkie pięć złożonych podjednostek i pośredniczy w wiązaniu mRNA i wczesnej internalizacji przez Rab5.
Nasze badanie zapewnia mechanistyczny wgląd w transport mRNA na duże odległości i pokazuje, że specjalna struktura FERRY jest ściśle związana z wcześniej nieopisanym trybem wiązania RNA, który obejmuje domeny typu coiled-coil.
