streszczenie: Naukowcy odkryli, że ukierunkowanie pojedynczego aminokwasu w ślimaku morskim może określić, które receptory neuronów są aktywowane, co prowadzi do różnych rodzajów aktywności neuronów. To odkrycie rzuca światło na to, jak mózg może regulować komunikację między komórkami na różne sposoby.
źródło: Uniwersytet Nebraski Lincoln
Z pomocą niektórych ślimaków morskich chemicy z University of Nebraska-Lincoln odkryli, że jedna z najmniejszych możliwych modyfikacji biomolekuły może prowadzić do jednego z największych możliwych rezultatów: ukierunkowania aktywacji neuronów.
Ich odkrycie pochodziło z badania peptydów, które są krótkimi łańcuchami aminokwasów, które mogą przekazywać sygnały między komórkami, w tym neuronami, jednocześnie zasiedlając ośrodkowy układ nerwowy i krwioobieg większości zwierząt.
Podobnie jak wiele innych cząsteczek, aminokwas w peptydzie może przyjąć jedną z dwóch form, które mają te same atomy, z tą samą łącznością, ale w kierunkach lustrzanego odbicia: L i D.
Chemicy często myślą o tych dwóch kierunkach jako o lewej i prawej stronie cząsteczki. Orientacja L jest najbardziej powszechna w peptydach, do tego stopnia, że jest uważana za domyślną. Ale kiedy enzymy zmieniają literę L w literę D, pozornie prosta zamiana może zmienić, powiedzmy, potencjalnie terapeutyczną cząsteczkę w toksyczną lub odwrotnie.
Teraz chemicy Husker, James Checco, Baba Yussif i Cole Blasing, ujawnili zupełnie nową rolę tego molekularnego odwrócenia. Po raz pierwszy zespół wykazał, że orientacja pojedynczego aminokwasu – w tym przypadku jednego z kilkudziesięciu znalezionych w neuropeptydzie ślimaka morskiego – może decydować o prawdopodobieństwie aktywacji przez peptyd jednego receptora neuronu w porównaniu z innym.
Ponieważ różne typy receptorów są odpowiedzialne za różne czynności neuronów, odkrycia wskazują na inny sposób, za pomocą którego mózg lub układ nerwowy może regulować labiryntowe, podtrzymujące życie połączenia między jego komórkami.
„Odkryliśmy nowy sposób działania biologii” – powiedział Chico, adiunkt chemii w Nebrasce. „To naturalny sposób, aby upewnić się, że peptyd przechodzi w jedną ścieżkę sygnalizacyjną, a nie w drugą. Lepsze zrozumienie tej biologii pomoże nam wykorzystać ją w przyszłych zastosowaniach.”
Zainteresowanie Checco sygnalizacją neuropeptydową sięga jego czasów jako badacza ze stopniem doktora, kiedy natknął się na pierwsze badanie wykazujące dowody na istnienie peptydu z D-aminokwasem, który aktywuje receptory neuronalne w ślimakach morskich. Ten konkretny receptor reagował na peptyd tylko wtedy, gdy zawierał on D-aminokwas, co powodowało, że jego zmiana z L na D była podobna do włącznika/wyłącznika.
W końcu sam Checco zdefiniowałby drugą taką przyszłość. W przeciwieństwie do tego, który początkowo go zaintrygował, receptor Checco reagował zarówno na peptyd zawierający wszystkie aminokwasy L, jak i na ten sam peptyd z D.
Ale receptor był również bardziej wrażliwy na cały peptyd L, aktywując się po wprowadzeniu do mniejszych stężeń niż jego odpowiednik zawierający D. Zamiast włącznika/wyłącznika, Checco najwyraźniej znalazł coś bardziej zbliżonego do ściemniacza.
„Zastanawiamy się: czy to cała historia?” – powiedział Checco. „Co tak naprawdę się dzieje? Po co tworzyć tę cząsteczkę D, skoro gorzej aktywuje receptor?”
Najnowsze odkrycia zespołu, szczegółowo opisane w czasopiśmie Materiały Narodowej Akademii Nauk, Podpowiedź do odpowiedzi inspirowanej hipotezą. Zespół mógł pomyśleć, że w ślimaku morskim są inne receptory, które są wrażliwe na ten peptyd zawierający D. Jeśli tak, to niektóre z tych receptorów mogły reagować na to inaczej.
Youssef, doktorant chemii, zabrał się do pracy w poszukiwaniu receptorów ślimaków morskich, których plany genetyczne były podobne do tych odkrytych przez Checco. W końcu zawęził listę kandydatów, których następnie zespół sklonował i był w stanie wyrazić w komórkach przed wprowadzeniem ich do tego samego peptydu zawierającego D, co poprzednio.
Odezwał się jeden z odbiorców. Ale ten receptor – w lustrzanym odbiciu oryginalnego Checco – reagował znacznie lepiej na peptyd zawierający D niż na jego odpowiednik typu L.
„Możesz zobaczyć bardzo interesującą zmianę”, powiedział Chico, „gdzie D jest teraz znacznie silniejszy niż L w aktywacji tego nowego receptora”.
W rzeczywistości zespół zdał sobie sprawę, że kierunek tego pojedynczego aminokwasu kierował peptydem, aby aktywował jeden lub drugi receptor. W swoim pełnym stanie L neuroprzekaźnik faworyzował pochodzenie Checco. Z drugiej strony, kiedy L zmieniło się w D, zamiast tego poszło na nowego kandydata Josepha.
Centralny układ nerwowy polega na różnych typach neuroprzekaźników, które wysyłają różne sygnały do różnych receptorów, z których najbardziej znane to dopamina i serotonina. Biorąc pod uwagę niezwykłą złożoność i subtelność sygnalizacji u wielu zwierząt, Checco powiedział, że sensowne jest opracowanie równie wyrafinowanych sposobów dostrajania sygnałów wysyłanych nawet przez pojedynczy neuropeptyd.
„Tego rodzaju procesy komunikacyjne muszą być bardzo, bardzo ustrukturyzowane” – powiedział Chico. „Musisz stworzyć odpowiednią cząsteczkę. Musi zostać uwolniona we właściwym czasie. Musi zostać uwolniona we właściwym miejscu. W rzeczywistości musi ulec degradacji w określonym czasie, więc nie masz zbyt wiele sygnałów”.
Powiedział: „Więc masz te wszystkie przepisy, a teraz to zupełnie nowy poziom”.
Na nieszczęście dla Checco i innych jemu podobnych trudno jest zidentyfikować naturalnie występujące peptydy D-aminokwasów przy użyciu urządzeń łatwo dostępnych w większości laboratoriów. Podejrzewa, że jest to jeden z powodów, przynajmniej do tej pory, że u ludzi nie znaleziono peptydów zawierających D. Podejrzewa również, że to się zmieni – a kiedy to się stanie, może pomóc naukowcom lepiej zrozumieć funkcję i związaną z chorobą dysfunkcję sygnałów w mózgu.
„Myślę, że jest prawdopodobne, że znajdziemy peptydy z tego rodzaju modyfikacją u ludzi” – powiedział Chico. To potencjalnie otwiera nowe możliwości terapeutyczne w odniesieniu do tego konkretnego celu. Zrozumienie, jak te rzeczy działają, może być tam ekscytujące”.
W międzyczasie Checco, Yussif i Blasing, podwójna specjalizacja z biochemii i chemii, są zajęci próbowaniem odpowiedzi na inne pytania. Na początek zastanawiają się, czy peptydy zawierające all-L vs. D – nawet te o równym potencjale aktywacji receptora – mogą aktywować ten receptor na różne sposoby, z różnymi konsekwencjami komórkowymi. A poszukiwania receptorów też się nie skończą.
„To jeden z systemów receptorów, ale są też inne” — powiedział Chico. „Myślę więc, że chcemy zacząć rozszerzać i odkrywać nowe receptory dla większej liczby tych peptydów, aby naprawdę uzyskać większy obraz tego, jak ta modyfikacja wpływa na sygnalizację i funkcje.
„Tam, gdzie naprawdę chcę posunąć ten projekt do przodu w dłuższej perspektywie”, powiedział, „jest lepsze zrozumienie, w całej biologii, tego, co robi ta modyfikacja”.
Podsumowanie zostało utworzone za pomocą czat Technologia sztucznej inteligencji
O tych badaniach w Neuroscience News
autor: Scotta Schraga
źródło: Uniwersytet Nebraski Lincoln
Komunikacja: Scotta Schraga – University of Nebraska-Lincoln
zdjęcie: Obraz jest w domenie publicznej
Oryginalne wyszukiwanie: Dostęp zamknięty.
„Izomeryzacja wewnętrznych reszt l- do d-aminokwasów moduluje selektywność wśród członków odrębnej rodziny receptorów neuropeptydowych.James Chico i in. PNAS
podsumowanie
Izomeryzacja wewnętrznych reszt l- do d-aminokwasów moduluje selektywność wśród członków odrębnej rodziny receptorów neuropeptydowych.
Izomeryzacja l- do d- reszt aminokwasowych neuropeptydów jest niezbadaną modyfikacją potranslacyjną występującą u zwierząt z wielu typów. Pomimo jej fizjologicznego znaczenia dostępnych jest niewiele informacji dotyczących wpływu izomeryzacji autopeptydu na rozpoznawanie i aktywację receptora. W rezultacie pełne role, jakie izomeria peptydów odgrywa w biologii, są słabo poznane.
Tutaj to definiujemy Aplicia System sygnalizacji peptydu związanego z latotropiną (ATRP) wykorzystuje izomeryzację 1- do d-reszty pojedynczej reszty aminokwasowej w ligandzie neuropeptydowym do modulowania selektywności między dwoma receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR).
Najpierw zidentyfikowaliśmy nowy receptor ATRP, który jest selektywny dla izoformy D2-ATRP, która przenosi pojedynczą resztę d-fenyloalaniny w pozycji 2. Korzystając z eksperymentów z aktywacją receptorów komórkowych, scharakteryzowaliśmy następnie znaną selektywność stereoizomerów receptora ATRP dla obu endogennych diastereoizomerów ATRP, a także peptydy Toksyczny homolog mięsożernego drapieżnika.
Odkryliśmy, że system ATRP wyświetlał podwójną sygnalizację przez oba GαF i GaS szlaki, a każdy receptor był selektywnie aktywowany przez jeden naturalnie występujący diastereoizomer ligandu nad drugim. Ogólnie rzecz biorąc, nasze wyniki dostarczają wglądu w niezbadany mechanizm, za pomocą którego natura reguluje komunikację międzykomórkową.
Biorąc pod uwagę wyzwania związane z wykrywaniem izomeryzacji reszt l- do d-z złożonych mieszanin de novo i identyfikacją receptorów dla nowych neuropeptydów, jest prawdopodobne, że inne układy receptorów neuropeptydowych będą również wykorzystywać zmiany w stereochemii do modulowania selektywności receptora w sposób podobny do tego . Dowiedz się tutaj.
